Jean-Pierre Agarra présente la lettre de l’IEPP : Activateurs de cétose – Intérêt clinique des acides gras à chaine moyenne (TCM) et courte (TCC / AGCC)

Introduction

L’efficacité des régimes cétogènes pauvres en glucides, utilisés, à l’ origine pour traiter l’épilepsie et, depuis les années 60, dans la perte de poids, est largement reconnue (1). Cependant le seuil d’apport toléré en glucides compatible avec la cétose varie selon les patients, ce qui peut en ralentir l’induction, et retarder l’efficacité du régime.

Activer les réactions métaboliques cétogènes est, de ce fait, un enjeu scientifique et clinique majeur dans la prise en charge de la perte de poids.
De quelles molécules disposons-nous pour potentialiser la production de corps cétoniques ?
De nombreux travaux publiés à ce jour (2-6) ont proposé une stratégie nutritionnelle cétogène moins drastique que les régimes très pauvres en glucides et plus physiologique que les régimes « high fat » de type Atkins. Ainsi, les apports en triglycérides à chaine moyenne (TCM), et en acides gras à chaine courte (AGCC), et les mécanismes biochimiques de leur action, ont été récemment décrits comme inducteurs de cétose (7).

Dans ces études, AGCC et TCM permettent d’accélérer la mise en place de la cétose, et de faciliter la compliance au régime en augmentant le seuil d’apport en glucides tout en maintenant la cétose.

L’objectif de cette lettre est de vous informer de ces résultats, et de faire le point sur l’utilisation des TCM et des AGCC comme activateurs de cétose dans les régimes pauvres en glucides.

1- Rappel : la cétogénèse physiologique (8-10)

Les corps cétoniques, ou « triangle des corps cétoniques » , sont respectivement :

  • l’acétoacétate : CH3-CO-CH2-COOH,
  • le ß-hydroxybutyarte : CH3-CHOH-CH2-COOH,
  • l’acétone : CH3-CO-CH3.

Ils sont traditionnellement considérés comme des substrats énergétiques alternatifs au glucose pour les tissus présentant un métabolisme aérobie, comme le cerveau et les muscles, lors de situations physiologiques d’adaptation au jeûne, à la restriction glucidique, ou à l’exercice.

De plus, un effet modulateur sur le signaling cellulaire, comme inhibiteur des histones désacétylases, a été décrit pour le ß-hydroxybutyrate, ce qui suggère son rôle dans la restriction calorique et la prévention du vieillissement (11).

Le triangle des corps cétoniques

1-1 Cycle de l’acétoacétate et formation des corps cétoniques : une voie physiologique de dérivation  énergétique

La ß-oxydation des acides gras (hélice de Lynen) produit dans la mitochondrie une grande quantité d’acétyl-CoA, et augmente le rapport NADH2/NAD. Les acétyl-CoA formés se condensent avec l’oxaloacétate pour donner du citrate, et seront oxydés dans le cycle de Krebs au cours de l’oxydation phosphorylante.

Cependant, comme physiologiquement la vitesse de la -oxydationest supérieure à celle du cycle de

Krebs, une partie des acétyl-CoA d’origine lipidique, issus de la ß-oxydation,se condensent entre eux, dans le cycle de l’acétoacétate.

Après la formation de l’acétoacétylCoA, celle de l’HMGCoA (3 restes acétyl), constitue un carrefour métabolique à partir duquel se dérouleront la synthèse du cholestérol, celle du CoQ10, et celle des corps cétoniques. C’est la cétogénèse physiologique

formation de corps cétoniques

1-2 : L’adaptation au jeûne glucidique ou quand la cétogénèse prend le relais

L’entrée des acétyl-CoA d’origine lipidique dans le cycle de Krebs et leur oxydation nécessitent la présence en concentration suffisante d’oxaloacétate. Or, les quantités d’oxaloacétate sont très diminuées au cours du jeûne (séquence glucose => pyruvate => oxaloacétate). Dans ces conditions métaboliques, la formation du citrate (oxaloacétate + acétyl-CoA => citrate + CoASH) et celle du CoASH nécessaire à l’activation mitochondriale des acides gras sont inhibées.

En situation de jeûne glucidique, la lipolyse puis la -oxydation sont activées, le rapport NADH2INAD est augmenté par les déshydrogénations successives subies par les acides gras, et, en conséquence, la transformation malate -+ oxaloacétate, dernière étape du cycle de Krebs, génératrice elle aussi de NADH2 est bloquée par l’excès de NADH2. L’accumulation mitochondriale du malate induit alors sa sortie vers le cytoplasme, où il est le substrat de la synthèse hépatique du glucose (néoglucogénèse) (malate => oxaloacétate => PEP => glucose).

L’adaptation métabolique au jeûne comprend donc :

  • la formation des corps cétoniques
  • la néoglucogénèse hépatique

adaptation métabolique au jeûne

1-3 : Devenir extra-hépatique des corps cétoniques : une exportation à fin énergétique

Les corps cétoniques produits par les cellules hépatiques au cours du cycle de l’acétoacétate passent dans le sang, et ont des devenirs distincts selon le corps cétonique considéré, car, si le foie produit les corps cétoniques, il est incapable de les utiliser par défaut de thiophorase, enzyme capable de métaboliser l’acétoacétyl-CoA.

L’acétone, molécule très volatile, est éliminée dans l’air par les poumons.

L’acétoacétate et le  -hydroxybutaytre sont transportés dans le plasma jusqu’aux tissus extra-hépatiques, en particulier cœur et cerveau. Dans ces tissus, ils sont réactivés en acétoacétyl-CoA,pour y être ensuite oxydés en acétyl-CoA,entrer dans le cycle de Krebs et y former de l’ATP (12).

Remarque :

le cœur, le muscle et le cerveau utilisent les corps cétoniques, au contraire des érythrocytes qui n’ont pas de mitochondries, ou du foie, qui n’est pas équipé de l’enzyme nécessaire à la métabolisation  de l’acétoacétyl-CoA.

En résumé :

L’adaptation métabolique à la restriction glucidique permet :

  1. d’augmenter la mobilisation des acides gras et leur entrée dans la mitochondriehépatique au cours de la lipolyse à partir des triglycérides du tissu adipeux (TG);
  2. de recycler, par condensation de 2 acétyl-CoA, le CoASH libre qui est nécessaire à l’activation de l’acide gras et à son entrée dans la -oxydation;
  3. à partir du foie, d’exporter des acétyl-CoA d’origine lipidique non condensés à l’oxaloacétate, sous forme d’acétoacétyl-CoA, vers d’autres cellules (dans le muscle et le cerveau) où ils seront oxydés pour fournir l’énergie;
  4. de réserver l’ oxaloacétate d’origine glucidique et le glycérol issu de la lipolyse des TG à la gluconéogénèse hépatique.

Cette adaptation métabolique est physiologique. Elle illustre, pour les régimes « low carb, high fat », l’expression « Les graisses vont bruler au feu des hydrates de carbone ».

Remarque 1 :

La concentration plasmatique de cétones chez les patients sous régime cétogène (0,5 mm environ) est très loin des concentrations mesurées dans l’acidocétose, et n’est associée à aucun changement du pH sanguin. Il faut se rappeler que la nutrition de l’homme, dans les premières heures de sa vie, commence par un régime cétogène. Le colostrum est cétogène, et pourtant couvre complètement les besoins énergétiques du nouveau-né (13) .

Remarque 2 :

Les corps cétoniques sont des acides organiques qui deviennent toxiques à une concentration excessive (décompensation du pH). Une augmentation anormale de la cétogenèse peut conduire au coma acido-cétosique, c’est parfois le cas lors du diabète de type 1.

1-4 : Régulation de la cétogénèse et facteurs d’activation

Plusieurs mécanismes de régulation de la cétogénèse ont été identifiés.

Les facteurs d’activation de ces mécanismes seront à considérer pour une prise en charge par un régime cétogène:

  • Le contrôle de la lipolyse au niveau des tissus adipeux : les acides gras, issus de l’hydrolyse des triglycérides, sont les précurseurs directs des corps cétoniques formés au niveau hépatique. Les facteurs régulant la lipolyse, notamment l’insuline, sont donc essentiels pour le contrôle de la cétogenèse.
  • La nature des acides gras : les acides gras à chaine inférieure à 10 C entrent directement dans la mitochondrie pour y être oxydés et être des substrats cétogènes potentiellement plus actifs que les acides gras à chaine longue.
  • L’entrée des acides gras dans la mitochondrie (rôle de la navette carnitine) : la carnitine palmitoyl-transféraseI est l’enzyme limitante qui permet le passage des acides gras à chaines >10 C dans la mitochondrie et leur orientation vers la ß-oxydation. Elle est inhibée par le malonylC-oA, premier  intermédiaire  extra-mitochondrialcytoplasmique  dans  la  voie  de biosynthèse des acides gras à chaine longue. La concentration en malony-lCoAaugmente après un repas, et diminue au cours du jeûne (inhibition de l’acétyl-CoA carboxylase ACC), ce qui active en retour le système carnitine.
  • La régulation de la sensibilité à l’insuline : l’insuline inhibe la lipase hormono-senisble (LHS) au niveau du tissu adipeux. L’insuline active l’acétyl-CoA carboxylase (ACC) cytoplasmique. Le produit de cette réaction, le malony-lCoA, inhibe alors la carnitine palmitoyl-transférase  et ralentit l’entrée des acides gras dans la mitochondrie et la formation des corps cétoniques.

Il est donc essentiel d’augmenter la sensibilité à l’insuline, et de combattre l’insulinorésistance pour favoriser la lipolyse et le déstockage des acides gras.

2- Les activateurs de cétose : mécanisme d’action et intérêt clinique des apports en acides gras à chaine moyenne et courte dans la diète cétogène (KD)

Pour activer la cétose et donc accélérer la lipolyse, les objectifs seront :

  • d’augmenter la production de corps cétoniques par l’addition au régime cétogène d’acides gras à chaines moyennes et courtes facilement oxydables et rapidement cétogènes;
  • d’activer le métabolisme mitochondrial où se situe la formation des corps cétoniques.

2-1 : Les bénéfices des régimes cétogènes

Un jeûne complet entraînerait une fonte musculaire et ne peut évidemment pas constituer une solution durable. En 1921, R. Wilder (Maya Clinic, USA) met au point la diète dite cétogène. Il s’agit à cette époque d’un régime alimentaire adéquat en protéines, très pauvre en glucides, et riche en graisses, qui produit dans l’organisme un effet similaire à celui du jeûne, à savoir la formation de corps cétoniques et la lipolyse.

Les effets de ce régime largement utilisé depuis, au-delà de ses effets dans la perte de poids, sont pleïotropiques, et vont impacter du système nerveux central aux métabolismes intermédiaires. Ainsi, les régimes cétogènes ont montré des résultats prometteurs dans l’épilepsie, les cancers, le syndrome métabolique, le syndrome des ovaires polykystiques, les diabètes et l’obésité (14).

Dans la perte de poids, de très nombreux essais cliniques décrivent l’efficacité des régimes cétogènes, mais les mécanismes qui sous-tendent cette action sont encore mal connus (15-17).

Parmi les hypothèses d’action les plus souvent évoquées :

  • la régulation des taux d’insuline plasmatique (18),
  • la réduction de l’appétit dû à l’effet satiétogène des cétones (19-20),
  • la stimulation de la lipolyse et l’inhibition de la lipogénèse (21).

2-2  : Les activateurs de cétose : acides gras à chaines moyennes et courtes

2-2-1  : Métabolisme :

Les acides gras à chaine courte (<6 C) ou moyenne (<10 C), ont en commun, outre leur rôle dans le signaling cellulaire, d’être des substrats énergétiques de choix chez les mammifères.

Les deux classes ont également en commun leur captation intra-mitochondriale indépendante de la navette carnitine et leur activation intra-mitochondriale directe sous forme d’acylCoA thioesters (22).

En fonction de la longueur de leur chaine, les acides gras sont en effet métabolisés différemment :

  • Les triglycérides à chaine moyenne (TCM) sont hydrolysés dans l’entérocyte et les acides gras < 10 C qu’ils libèrent sont beaucoup plus rapidement oxydés que ceux issus des triglycérides à longue chaine (TLC). Ils sont transportés, comme les AGCC, directement par la veine porte, sans estérification, jusqu’au foie où ils pénètrent dans la mitochondrie, sans étape préalable d’activation et de transfert pour subir la ß-oxydation.
  • Les TCL, au contraire, sont inclus dans les chylomicrons après inter-estérification dans l’intestin, et, à la différence des TCM, sont en grande partie absorbés au cours de leur transport vers le foie par les adipocytes où ils sont stockés.
2-2-2 : Sources :

Les acides gras à chaine courte (AGCC) regroupent des acides saturés monocarboxyliques <C6. Ils sont très facilement transformés en acétyl-CoA,et augmentent très rapidement la cétogénèse.

Les principaux AGCC impliqués dans les métabolismes des mammifères sont :

  • l’acide acétique (C2), CH3COOH,
  • l’acide propionique (C3), CH3-CH2-COOH,
  • l’acide butyrique (C4), CH3-CHf 2-CH2-COOH.

Les AGCC sont principalement produits par les bactéries anaérobies de l’écosystème colique à partir des fibres alimentaires et des dissacharides non digestibles. La proportion d’AGCC varie en fonction de la nature de la flore bactérienne colique, du temps de transit, et des substrats disponibles.

Les AGCC sont très rapidement absorbés par la muqueuse colique. Plus de 70 % de l’énergie est fournie par l’oxydation du butyrate, dont 90 % du butyrate transformé en corps cétoniques, le butyrate étant toujours utilisé préférentiellement aux autres acides gras à chaine courte.

Les acides gras saturés à chaine moyenne, constitutifs des triglycérides à chaine moyenne (TCM), comprennent l’acide caproïque (C6) ou hexanoate, l’acide caprilyque (CS) ou octanoate, l’acidecaprique (C10) ou décanoate, et selon certaines classifications, également l’acide laurique (C12).

Ils sont présents en petite quantité dans le lait (10 à 12 %) et en grande quantité dans l’huile de coco (plus de 60 %). Ces huiles contiennent en outre de l’acide laurique en C12 qui n’est pas considéré métaboliquement comme les autres acides gras à chaine moyenne, car à nombre de C>10, et donc nécessitant une étape d’activation cytoplasmique et l’aide de la navette carnitine pour être oxydé dans la mitochondrie.

L’huile de TCM obtenue à partir d’huile de coco par fractionnement est une source très concentrée (> 90 %) d’acides caprylique et caprique. Elle est une source très rapide de corps cétoniques en situation de jeûne glucidique.

2-2-3  : Études cliniques et mécanismes :

Le métabolisme rapide des TCM en fait des carburants de choix, souvent étudiés avec succès, hors régimes cétogènes, dans le traitement de l’obésité (23-24).

Dans la plupart des essais cliniques, la consommation des TCM augmente la dépense énergétique, la thermogénèse, et la composition corporelle (25).

Chez des sujets en surpoids, la consommation de TCM réduit très significativement la quantité de nourriture ingérée, et a rapidement un effet satiétogène (26).

L’huile de TCM (30 g/j) entraine une baisse de l’IMC, une réduction du tour de taille et de la masse grasse abdominale plus importantes que les TCL (27).

Enfin, une méta-analyse de 2015 conclut à un effet des TCM, modeste, mais bénéfique sur le poids (28).

Les TCM, activateurs de cétose dans les régimes cétogènes à faible teneur en glucides :

Les TCM induisent et activent la cétose dans plusieurs espèces de mammifères, incluant l’homme. Leur utilisation comme activateurs de cétose remonte historiquement à plusieurs décennies. Afin d’améliorer la palatabilité du régime cétogène destiné aux enfants épileptiques, Huttenlocher et al., les premiers, y introduisent, en 1971, les TCM, qui se révèlent plus cétogènes par calorie absorbée que les TCL (29).

  • Chez le rat, recevant soit des TCM, soit de l’huile de maïs (TLC), 1h après l’ingestion, le taux plasmatique de corps cétonique augmente de 18 fois vs 2 fois; l’octanoate est oxydé dans le foie, 4 fois plus rapidement que le palmitate (30-31)
  • Sur culture cellulaire, l’addition d’acide caprilyque (C8) multiplie par 2,72 la cétogenèse (32).

Chez l’homme, plusieurs études sont à retenir :

  • Comme décrit par la revue de Liu et al. (33) , l’addition d’huile de TCM au régime cétogène est plus efficace que celle de TCL pour atteindre rapidement l’état de cétose, ce qui permet un apport plus élevé en glucides et en protéines.
  • La supplémentation d’adultes sains par des TCM (20 g/j en 4 prises fois pendant 1 semaine, suivie de 30 g/j pendant 3 semaines), stimule la cétogenèse et contribue au métabolisme énergétique du cerveau (7).
  • La même équipe confirme ces résultats et observe une réponse cétogène augmentée chez l’adulte sain après supplémentation par de l’huile de TCM (60g/j) (34).
  • Dans un essai clinique randomisé en double aveugle réalisé chez des femmes obèses (IMC>30 kg/m2) recevant un régime très bas en calories (578 kcal) et supplémentées soit par des TCM (8 g/100 g) soit par des triglycérides à longue chaîne (TCL) (9,8 g/100 g), la concentration en corps cétoniques est, dans le groupe avec supplément de TCM, plus élevée et la perte de poids plus importante que dans le groupe TCL (35).
  • Une supplémentation de 20 à 70 g/j de TCM, comprenant des acides gras à 8 Cet 10 C, augmente la production de cétones et leur utilisation par le cerveau chez des patients atteints d’Alzheimer (36) .
  • Enfin, intérêt majeur dans la conduite de la diète cétogène en vue d’une perte de poids, l’apport de TCM autorise moins de restriction en glucides et une augmentation de leur seuil d’acceptabilité comme le rapportent Neal et al. (37) et Liu (38).

En résumé :

  • Compte tenu de leur métabolisation hépatique avec entrée directe dans la mitochondrie sans stockage préalable dans le tissu adipeux, et sans que cette entrée soit dépendante de la navette carnitine, les acides gras à nombre de carbone <10 fournissent plus rapidement que les acides gras à chaine>10, les acétyl CoA mitochondriaux précurseurs des corps cétoniques.
  • Parmi les sources d’AGCM, l’huile de TCM permet l’augmentation de la production de cétones la plus importante dans un régime à faible teneur en glucides et autorise, de ce fait, une augmentation de l’apport glucidique tout en restant en cétose.

Les acides gras à chaine courte (AGCC), activateurs de cétose dans les régimes cétogènes à faible teneur en glucides :

Les aspects physiopathologiques des mécanismes d’action des AGCC, produits par le microbiote intestinal ou apportés par la supplémentation, sont actuellement très étudiés, car ils touchent des domaines larges qui vont de la protection de la muqueuse intestinale aux bénéfices des apports d’AGCC dans le traitement de l’obésité, ou du cancer (39).

Plusieurs travaux expérimentaux ont montré que, au-delà de leurs importance au niveau du tractus intestinal, les AGCC agissent comme des molécules signal dans les voies de synthèse et de régulation des acides gras et du glucose et que le déficit en AGCC aboutit, après toute une cascade physiopathologique, à l’insulinorésistance et à l’obésité.

D’autres effets des AGCC,comme le fait que le rôle potentiel du butyrate dans la prévention du cancer colorectal et, dans un contexte tumoral, dans l’arrêt de la prolifération cellulaire, font également l’objet de nombreux essais.

Nous nous intéressons ici aux capacités des apports de butyrate à augmenter rapidement la production de corps cétoniques :

  • Sur le plan métabolique, distribué au foie en « circuit court », c’est un précurseur hépatique du ß-hydroxybutyrate, et donc, selon le même mécanisme que pour les acides gras à chaines moyennes, un substrat très facilement oxydable (2 séquences seulement de ß-oxydat ion)pour la formation de corps cétoniques et leur distribution à des fins énergétiques (40) .
  • Il est intéressant de noter qu’un nouveau rôle du butyrate, activateur de la -oxydation, qu’il soit produit par le microbiote ou apporté par supplémenattion, a été décrit. L’apport de butyrate induit dans le peroxysome l’expression et l’activation de gènes impliqués dans la ß-oxydation comme l’acylCoA oxydase. Ce rôle sur le signaling cellulaire de l’oxydation des acides gras, et donc sur la production des maillons acétyl, serait un des mécanismes cétogènes attribués au butyrate (41-42).

2-3 : Les activateurs de la fonction mitochondriale et de l’oxydation intra-mitochondriale des acides gras, alliés de la cétogénèse dans un régime pauvre en glucides

Plusieurs composés bioactifs stimulent la fonction mitochondriale où se déroule la cétogénèse.

•    L’acétylcarnitine

Chez les mammifères,  la navette  de la  carnitine (43) est constituée de L-carnitine non estérifiée et d’acétylcarnitine. L’acétylcarnitine est quantitativement et fonctionnellement la forme la plus importante.

Elle est nécessaire à l’entrée des acides gras à chaine longue et supérieure à 10 C, issus de la lipolyse, dans la mitochondrie et leur oxydation.

navette de l'acétylcarnitine

Les biopsies musculaires de sujets jeunes avant et après supplémentation par l’acétylcarnitine montrent une augmentation du catabolisme oxydatif des acides gras.

  • Le resvératrol

Ce polyphénol de la classe des stilbènes, bien connu comme protecteur de la mitochondrie, facilite la mise en place de la cétogénèse, car c’est un activateur des métabolismes producteurs d’énergie (44 – 46) par plusieurs mécanismes.

  • Il stimule les catabolismes oxydatifs, dont la ß-oxydation, via l’activation de la kinase AMP dépendante (AMPK) et l’inactivation du facteur de transcription mTor, activateur de synthèse intramitochondriale.
  • Il active les SIRTs, qui sont des désacétylases mitochondriales associées à une augmentation de la biogénèse et de l’activité des mitochondries et à une acti vation de l’utilisation des acétyl-CoA.
  • Le co-enzyme Q1O

Commele resvératrol, le CoO10 est un protecteur et un activateur mitochondrial. De plus, il intervient spécifiquement dans la 1èreétape de la -oxydation. Dans cette étape, l’acylCoA deshydrogénase forme un acylCoA insaturé (a.- ) par oxydation avec transfert d’électrons à l’ubiquinone via des transporteurs intermédaiires. En fin de réaction, les électrons sont cédés à une flavoprotéine membranaire, l’ETF, ubiquinone réductase.

En conclusion :

quelle stratégie de complémentation pour activer la cétose ?

composés bioactifs et acides gras activateurs de cétose

A partir des mécanismes cétogènes, et des essais de supplémentation réalisés chez l’homme, une stratégie visant à accélérer la mise en place de la cétose et à augmenter le seuil d’apport en glucides peut être proposée dans la prise en charge de la perte de poids.

  1. Apporter une charge d’acides gras à chaine moyenne et courte plus facilement oxydables que les AGCL pour déclencher la production de corps cétoniques et accélérer la lipolyse : huile de TCM et le butyrate.
  2. Augmenter l’entrée des acides gras à nombre de carbones >10 issus de la lipolyse dans la mitochondrie par de l’acétylcarnitine.
  3. Stimuler la -oxydationintra-mitochondriale par du CoO10 et du resvératrol.
  4. Augmenter la sensibilité à l’insuline par des insulinosensibilisateurs comme le chrome, la cannelle, la berbérine ou les catéchines, pour activer la lipolyse, la  ß-oxydation,  et augmenter le seuil de glucides ingérables.

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Jean-Pierre Agarra

Jean-Pierre Agarra

Jean-Pierre Agarra est le Président Directeur Général de Therascience. L’entreprise Monégasque est leader sur le marché de la Physionutrition. Diplômé en 1991 par l’université de Marseille comme médecin généraliste, il obtient ensuite un diplôme universitaire d’Expertise médicale en 1992, Jean-Pierre Agarra exerce en tant que médecin généraliste de 1991 à 1994 avant de se spécialiser en Médecine esthétique et nutrition.