Jean-Pierre AGARRA présente la lettre de l’IEPP : LA BERBERINE Une alternative aux traitements pharmacologiques

Altérations métaboliques (dysglycemies et dyslipidémies) : La Berbérine « Une alternative aux traitements  pharmacologiques »

1 – Introduction

La Berbérine : alternative aux traitements pharmacologiques

Alcaloïde naturel produit par certains végétaux comme Berbéris  vulgaris,  la  berbérine  est  utilisée  depuis longtemps dans les médecines chinoises et ayurvédique. De nombreuses recherches récentes soulignent l’efficacité de la berbérine dans de nombreux domaines(1,2,3), principalement dans la régulation des dyslipidémies et des dysglycémies. Plusieurs études cliniques d’intervention récentes ont ainsi montré le bénéfice des supplémentations en berbérine dans le syndrome métabolique, les dyslipidémies, les stéatoses hépatiques non alcooliques et le diabète de type 2. Il est intéressant de noter que la berbérine est également utilisée pour ses propriétés antifongiques.

Dans cette lettre, nous décrirons :

  • à partir des études cliniques publiées à ce jour, les bénéfices des supplémentations en berbérine pour la Santé de l’homme
  • à partir d’études in vivo ou in vitro, les mécanismes qui sous tendent cette action.

2 – Sources et métabolisme de la berbérine

La berbérine, (2,3-méthylènedioxy-9,10-diméthoxy-protoberbérine)(figure 1) est un alcaloïde naturel dérivé de la tyrosine appartenant au groupe des isoquinolines, composés naturels (rajouter formule de la berbérine), a été isolée à partir de différentes familles de plantes, comme les Papavéracées, les Fumariacées, les Berbéridacées (l’épine vinette, berberisaristata), les Rutacées, les Ranunculacées (l’hydraste du Canada ou encore le coptisteeta), et les Annonacées.

formule de la berbérine

 

métabolisme de la berbérine

 

3 – Mécanismes d’actions de la berbérine

3.1 La berbérine active l’AMPK

Rappel sur l’activité de L’AMPK   :

L’AMPK (Adenosine Monophosphate activated Protein Kinase) est une enzyme ubiquitaire fondamentale, qui joue un rôle dans l’homéostasie énergétique cellulaire.

L’activation  de  l’AMPK  a  principalement  pour  effet  :

  • de stimuler l’oxydation des acides gras hépatiques et la cétogenèse,
  • d’inhiber la synthèse du cholestérol, la lipogenèse (formation de graisses) et la synthèse des triglycérides,
  • de stimuler l’oxydation des acides gras dans les muscles squelettiques et l’absorption du glucose par les muscles et enfin
  • de moduler la sécrétion d’insuline par les cellules bêta du pancréas.

L’AMPK est exprimée dans un certain nombre de tissus, y compris le foie, le cerveau et les muscles squelettiques, où elle agit comme un senseur métabolique qui régule plusieurs systèmes intracellulaires, y compris l’absorption cellulaire du glucose, la bêta-oxydation des acides gras, et la biogenèse mitochondriale. La baisse de l’AMPK joue ainsi un rôle clef dans certaines pathologies métaboliques comme le diabète, l’insulino-résistance, l’obésité ou les complications liées au diabète.

Le mécanisme d’action de la berbérine, comme celui de la Metformine, se situe essentiellement au niveau de l’activation de l’AMPK. L’augmentation du rapport AMP/ATP, secondaire à l’inhibition du complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale par la berbérine(4), induit l’activation de l’AMPK.

L’AMPK et l’oxydation phosphorylante mitochondriale se révèlent donc comme des cibles de première importance pour le traitement de l’insulinorésistance.

La berbérine, en activant l’AMPK va agir à plusieurs niveaux :

conséquences de l'activation de l'AMP cyclique de la berbérine

 

  • La berbérine en activant l’’AMPK(5) joue un rôle dans le foie mais également dans les muscles striés (squelettiques et myocardiques) : le malonyl-CoA produit par l’acétyl-CoA joue le rôle d’élément régulateur : il bloque, en effet, le transport des acides gras du cytosol vers la mitochondrie en inhibant la carnitine-palmitoyl transférase-1 (CPT-1).). Dans ces tissus, l’activation de l’AMPK avec la berbérine entraîne donc une diminution de la concentration cytosolique de malonyl-CoA, facilitant ainsi la pénétration des acides gras dans la mitochondrie et leur oxydation.(6)
  • Elle augmente la production de GLUT4, transporteur de glucose, dans les muscles et les cellules graisseuses, et module la cascade de l’insuline ce qui facilite la captation du glucose, et qui augmente la sensibilité     à l’insuline. Elle accroit l’utilisation du glucose dans les hépatocytes et les adipocytes, même en l’absence d’insuline, et peut améliorer le métabolisme du glucose par stimulation de la glycolyse, la voie métabolique qui convertit le glucose en pyruvate(7)
  • Elle diminue la glycémie à jeun par inhibition directe de l’expression des gènes de la néoglucogenèse
  • Elle favorise la biogenèse mitochondriale musculaire par activation du facteur de transcription PGC-1α (peroxisome proliferator-activated receptor g coactivator-1a), ce qui permet d’optimiser l’oxydation des substrats(8)
  • Elle augmente l’adiponectine, adipocytokine regulatrice du taux de sucre qui est activée dans l’adipocyte par l’AMPK(9)
  • Elle améliore la dysfonction endothéliale induite par le palmitate par une augmentation de l’expression de l’eNOS et une diminution de l’expression de NOX4. Cet effet de l’augmentation de l’oxyde nitrique relaxe muscle et artères, améliore la circulation sanguine et diminue la pression artérielle.(10)

 

Ainsi, chez le patient avec sensibilité à l’insuline réduite, la prise de berbérine permet d’augmenter la captation du glucose par les cellules, d’améliorer la sensibilité à l’insuline, et de réduire la production de glucose par le foie(11).

 

3.2 La berbérine régule le taux de glucose par différents autres mécanismes :

 

effet antidiabétiques de la berbérine

 

3.3 La berbérine régule le métabolisme lipidique (transport des lipoprotéines, oxydation des acides gras)   :

La berbérine module le transport et la captation des lipoprotéines :

L’apport de berbérine régule le métabolisme des LDL par différents mécanismes.

  • Elle inhibe la synthèse des lipides à travers l’activation de l’AMPK(6)
  • Le mécanisme par laquelle la berbérine diminue le LDL s’établit par l’augmentation de l’activité l’augmentation (up-régulation) et l’expression des récepteurs LDL dans le Par ces mécanismes, il y a une meilleure absorption du LDL, ce qui contribue à diminuer le LDL circulant qui va finir par s’oxyder(15) ;

 

La berbérine augmente la combustion des lipides dans les mitochondries.

L’obésité, cause majeure du syndrome métabolique, est due à une augmentation du nombre et de la taille des adipocytes.. la berbérine a montré des propriétés(16 ) inhibitrices de la différenciation des adipocytes. Elle réduit les taux des lipides circulants : triglycérides et LDL-cholestérol et favorise la combustion des graisses, en stimulant l’oxydation des acides gras dans les mitochondries.

La berbérine réduit le PPAR-gamma  dans  les  adipocytes(17),  ce  qui  inhibe  l’adipogenèse  (création  de cellules de graisse) et l’accumulation de lipides dans les adipocytes. Ces résultats suggèrent que la berbérine, en réduisant la taille et le nombre des adipocytes, exerceraient des effets « anti-obésité ».

3.4 Autres mécanismes d’action de la berbérine :

Berbérine et flore intestinale :

  • La berbérine a une activité antimicrobienne significative et stoppe la division cellulaire des bactéries dans le tractus gastro-intestinal. Elle agit comme antagoniste des endotoxines (LPS) et bloque la signalisation LPS/TLR4 à sa source. En effet, les endotoxines (LPS) activent le complexe CD14/TLR4 et stimulent ainsi la synthèse et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires qui participent à leur tour au déclenchement et au développement de l’inflammation, de l’insulinorésistance et au développement de la masse grasse(18).
  • La berbérine est également connue pour stimuler l’immunité et augmenter de manière préférentielle les bactéries productrices des acides gras à chaîne courte chez le rat (butyrate et acétate)(19).
  • La berbérine a des propriétés anti-diarrhéiques liées à son aptitude à retarder le transit intestinal. Ceci est dû à la réduction de la porosité de l’épithélium intestinal « leakygut ». La berbérine réduit les effets néfastes du TNF-alpha généré via l’inflammation sur la muqueuse intestinale(20). Elle protège la muqueuse de l’intestin des dommages dus à   de forte consommation   d’alcool(21).
Berberine et cancer  :

Un mécanisme potentiel important dans la genèse des cancers est l’activation du mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), une voie de signalisation moléculaire connue pour réguler la synthèse protéique. La voie PI3K/AKT/mTOR est une voie de signalisation intracellulaire composée de différentes kinases activées en cascade. De nombreuses mutations des protéines constituant cette voie sont décrites dans les cancers, entraînant une dérégulation de la croissance, la prolifération et la survie cellulaire mais aussi de l’angiogenèse.

L’inhibition de cette voie par la Metformine ou la berbérine(22) provoque expérimentalement une réduction de la prolifération des cellules cancéreuses (car la synthèse protéique est bien entendu nécessaire lors de la division cellulaire).

 

action des cellules cancéreuses par la berbérine

 

4 – Bénéfices des supplémentations : Etudes cliniques d’intervention

4.1     Bénéfices sur le métabolisme glucidique

L’efficacité de la berbérine à réguler la glycémie a été rapportée par plusieurs essais de supplémentation(23-24).

  • Dans une étude d’intervention(24), 116 patients atteints de diabète de type 2 et de dyslipidémie ont été randomisés pour recevoir 1 gramme de berbérine par jour ou un placebo, pendant 3 mois . Dans le groupe   de la berbérine (tab 7)
  • l’hémoglobine glyquée a diminué de 7,5% à 6,6%
  • la glycémie à jeun a diminué de 7,0 à 5,6 mMol / L (126 à 100,8 mg / dl) ;
  • la glycémie post-prandiale a diminué de 12,0 à 8,9 mMol / L (216 à 160,2 mg / dl).

Dans une autre étude d’intervention (23) la berbérine a montré la  même  efficacité  de  la  berbérine  :  deux  groupes de patients diabétiques de type 2 ont   été analysés avec comme comparatif la metformine. (tab 6 et 7)

  • Dans le premier groupe la berbérine (500 mg, trois fois par jour) ou la metformine (500 mg, trois fois par jour) a été donné sur 3 L’effet hypoglycémiant de la berbérine a été similaire à celle de la metformine.

 

Des  changements  importants  ont  été  observés  dans  le  groupe  berbérine  avec  une  diminution    :

  • de l’Hémoglobine glyquée (HbA1c) de 9,5% à 7,5% (une réduction d’environ 21%) ;
  • de la glycémie à jeun de 190,8 à 124,2 mg / dl ;
  • de la glycémie postprandiale de 356,4 à 199,8 mg /dl.

métabolisme par la berbérine

 

  • Dans le deuxième groupe de personnes avec un diabète de type 2 mal contrôlée, la berbérine (500 mg, trois fois par jour) a été donnée sur 3 mois :
  • l’hémoglobine glyquée a diminué de 8,1% à 7,3% (une réduction d’environ 10%) ;
  • au cours des 7 premiers jours de traitement, la berbérine a réduit la glycémie à jeun de 172,8 à 140,4 mg / dl et la glycémie postprandiale de 266,4 à 210,6 mg / dl ;
  • pendant la deuxième semaine, les glycémies à jeun et postprandiales ont encore diminué (135 mg / dl pour la glycémie à jeun et 189 mg / dl pour la postprandiale) et sont restées à ces niveaux par la suite ;
  • l’insuline à jeun a été réduite de 28,1% ;
  • la résistance à l’insuline a été réduite de 44,7%.

Cette étude indique que la berbérine est un puissant agent hypoglycémiant oral avec des effets bénéfiques sur le métabolisme lipidique. De plus, les chercheurs ont observé une augmentation des pro-insulin C-peptides à jeun et postprandiaux lorsque la berbérine est utilisée en association avec l’insuline. Ces peptides facilitent le traitement de l’insuline dans le réticulum endoplasmique, et leur augmentation suggère que le traitement par la berbérine à long terme peut améliorer la sécrétion d’insuline des patients.

fluides cliniques de la berbérine

 

4.2        Bénéfices sur le métabolisme lipidique

La berbérine diminue de 25 % en trois mois le LDL(24).

La berbérine améliore le profil lipidique(25) en cas d’hyperlipidémie, Elle réduit les triglycérides, l’Apo B, le LDL-Chol et le cholestérol total.

  • Chez 116 patients atteints de diabète de type 2 et de dyslipidémie(24) recevant 1g de berbérine/j pendant 3 mois, dans le plasma (tab 7)
  • les triglycérides plasmatiques ont diminué de 2,51 à 1,61 mM / L (220 à 141 mg / dl) ;
  • le cholestérol total a diminué de 5,31 à 4,35 mM / L (205 à 168 mg / dl) ;
  • le cholestérol LDL a diminué de 3,23 à 2,55 mM / L (de 124,9 à 98,6 mg / dl).

 

  • Chez des sujets obèses hypertriglycéridemiques l’administration de 1 g de berbérine par jour pendant 4 semaines a conduit à une baisse de 16 % des TG Dans un deuxième groupe de patients, recevant 1,5 g/j on observe une baisse de 23 % du taux de triglycéride, suggérant un effet dose de la berbérine (26).
  • Dans une autre étude(25) des patients obèses, reçoivent durant 12 semaines 500 mg trois fois par jour de berbérine. Une perte de poids de 5 kg, ainsi qu’une amélioration significative des taux de triglycérides et de cholestérol sont observées.
  • Chez des patients obèses atteints de syndrome métabolique(27), 300 mg trois fois par jour, 3  mois, diminuent l’indice de masse corporelle des patients passe de 31,5 IMC à 27,4 IMC. La plus grande partie de graisse perdue étant de la graisse  viscérale.

4.3       Bénéfices sur la fonction hépatique et le NASH

Le foie jouant un rôle central dans le métabolisme du glucose, de nombreuses études ont porté sur les effets de la berbérine dans certaines pathologies hépatiques – –

Les bénéfices de l’apport de la berbérine sont décrits dans l’hépatite B et l’hépatite C chronique de patients diabétiques de type 2. Chez ces sujets, la fonction hépatique est significativement améliorée(28) comme en témoigne la réduction des taux d’enzymes hépatiques, marqueurs de la souffrance hépatique.

Indépendamment du surpoids ou du syndrome métabolique, l’insulinorésistance peut être à l’origine d’une stéatose.

Les conséquences de la stéatose hépatique peuvent être atténuées par la berbérine, en relation avec l’inhibition de la synthèse des acides gras à travers la stimulation de l’AMPK. Paradoxalement, en cas de stéatose, il existe une augmentation de la β- oxydation parallèle à à l’augmentation de la synthèse de novo des acides gras. Ceci est expliqué par l’activation de PPARα consécutive à la grande disponibilité d’acides gras au niveau hépatique. Les autres mécanismes de la berbérine pouvant atténuer la stéatose sont aussi la sensibilité à l’insuline, la diminution de l’inflammation et l’effet antimicrobien sur le microbiote intestinal Dans une étude ,184 patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique sont divisés en 3 groupes de patients(25): groupe hygiène de vie seule, groupe Pioglitazone 15mg par jour, ou groupe berbérine 500 mg trois fois par jour. Dans le groupe berbérine, est améliorée significativement et de façon plus prononcés sur la réduction du poids du foie, l’IMC, le test de HOMA, le cholestérol total et les triglycérides plasmatiques. (tab 7)

5 – Berbérine, vieillissement et perspectives dans la prévention du cancer

En augmentant l’activation de l’AMPK, des facteurs de dérèglements métaboliques, présents dans le cancer et le vieillissement peuvent être réduits.

Avec l’âge, la susceptibilité aux cancers augmente et la berbérine  pourrait  être  prometteuse  en  tant qu’agent préventif du cancer, par un effet cytotoxique sur les cellules cancéreuses mais aussi en bloquant la prolifération(29, 30). Elle montre aussi un potentiel synergique avec les traitements conventionnels contre le cancer, comme cela a été démontré dans les expériences de laboratoire pour sensibiliser de nombreux types de cellules cancéreuses aux effets du médicament de chimiothérapie conventionnel la Doxorubicine(31). Son activité est bénéfique dans les cancers du cerveau (glioblastome multiforme) (32) , le cancer du sein (33), du col  de l’utérus(34) , du colon(35), du foie(36) , des lymphomes(37), cancer buccal(38), de la colonne vertébrale(39), de la thyroïde(40).

Le tissu cancéreux métabolise dix fois plus de glucose qu’un tissu sain, ce qui pourrait expliquer les bénéfices des traitements per la metformine dans la prévention des cancers(41). Les mécanismes cellulaires potentiels anti-oncologiques de la metformine comprennent la stimulation de l’AMP-kinase qui une fois activée réduisent les voies anaboliques consommatrices d’ATP dans la cellule cancéreuses.

Le protocole du Dr Laurent Schwartz(42), s’appuie sur l’hypothèse selon laquelle  au-delà  des  moyens classiques de vaincre le cancer par apoptose des cellules cancéreuses, il est indispensable de prendre en compte les métabolismes en relançant l’activité de la mitochondrie. Plus les niveaux de glucose sont élevés, plus de glucose est capté, plus la croissance des cellules cancéreuses est rapide (↑ glucose —> ↑ IGF-I:). Le glucose détermine donc le métabolisme énergétique de la cellule cancéreuse, tandis que l’IGF-I détermine        la croissance tumorale (via la route PI3K/Akt/HIF-1alpha). Grâce à cet excès d’énergie, la cellule cancéreuse change son mode de vie et commence à se    diviser.

Il faut donc intervenir dans le métabolisme de la cellule cancéreuse p. ex. en la privant de glucose (Warburg) et/ avec des suppléments de (Schwartz) : HCA+Acide lipoïque + berbérine avec le régime cétogène.

6 – Indications et posologie

Un apport de berbérine de 1g/j participe à la prévention et au traitement de

  • pré-diabète et diabète  de  type  2 ;
  • syndrome métabolique (SM)
  • dyslipidémie (LDL-cholestérol et  triglycérides  élevés)    ;
  • stéatose hépatique non  alcoolique   ;
  • accompagnement des traitements des cancers (protocole Dr. Schwartz) ;
  • lutte contre le vieillissement.

7 – Effets secondaires

Mis à part quelques utilisateurs ayant noté une constipation temporaire en tout début de traitement ou des effets indésirables gastro-intestinaux transitoires pouvant être liés à son action antimicrobienne, la berbérine est totalement dénuée d’effets secondaires.

CONCLUSIONS

La berbérine apparaît comme efficace dans le traitement des altérations métaboliques (dysglycemies et dyslipidémies) rencontrées dans le syndrome métabolique, le diabète type 2, la stéatose hépatique non alcoolique, et les dommages dus au vieillissement prématuré. Son impact sur la régulation des métabolismes peut également s’insérer dans le protocole du Dr Schwartz.

La posologie efficace varie, selon les études, de 900 à 1500 mg par jour, répartis en deux ou trois prises, avant les trois repas principaux, sur 3 mois.

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Jean-Pierre Agarra

Jean-Pierre Agarra

Jean-Pierre Agarra est le Président Directeur Général de Therascience. L’entreprise Monégasque est leader sur le marché de la Physionutrition. Diplômé en 1991 par l’université de Marseille comme médecin généraliste, il obtient ensuite un diplôme universitaire d’Expertise médicale en 1992, Jean-Pierre Agarra exerce en tant que médecin généraliste de 1991 à 1994 avant de se spécialiser en Médecine esthétique et nutrition.