Jean-Pierre AGARRA présente la lettre de l’IEPP : La curcumine : un bio-actif aux bénéfices thérapeutiques multiples

Introduction

Le curcuma, aussi appelé « safran des Indes » est une plante herbacée vivace, de la famille des Zingibéracées, originaire du sud de l’Asie. Dans la médecine ayurvédique le rhizome du curcuma, séché et réduit en poudre, est utilisé pour le traitement des voies respiratoires (asthme, hyperactivité bronchique, allergie), ainsi que pour certains troubles hépatiques, l’anorexie, les rhumatismes et les infections. Dans la médecine hindoue ancienne, le curcuma était utilisé pour les entorses.

En médecine chinoise le curcuma est utilisé pour traiter les douleurs abdominales. En Orient, il a été traditionnellement utilisé pour son action anti-inflammatoire. Beaucoup de ses effets thérapeutiques ont été confirmés par des études scientifiques parmi lesquels des propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires, anticarcinogènes, anti-microbiennes, thrombolytique, cardiovasculaires (protection contre les infarctus du myocarde), hypoglycémiantes et anti-arthritiques ont été observées. Les propriétés antioxydantes du curcuma sont liées à sa composition en composés phénoliques, rassemblés sous le nom de curcuminoïdes, dont le principal est la curcumine.

Jusqu’à présent aucune étude réalisée chez l’animal et l’homme n’a montré de toxicité associée à l’utilisation du curcuma. Le curcuma est un colorant alimentaire autorisé depuis longtemps par la législation, sous la désignation E100.

Propriétés démontrées et applications du curcuma

L’intérêt de la recherche scientifique pour les propriétés cliniques de la curcumine s’est fortement développé. En effet, le nombre de publications est passé de 10 entre 1991 et 2000 à 52 entre 2001 et juillet 2012. De nombreuses voies de signalisation sont modulées par la curcumine dont des cytokines pro-inflammatoires, des protéines apoptotiques, le facteur NF-κB, la protéine C-réactive, l’antigène prostatique spécifique, etc[1]. Cela se traduit par des effets pléiotropiques désormais bien décrits, elle a démontré son efficacité dans de nombreux domaines thérapeutiques dont certains types de cancers, de maladies cardiovasculaires, en rhumatologie, certaines maladies neurologiques ou encore des troubles gastro-intestinaux[2].

  • Anti-inflammatoire global

Dans des études réalisées in vitro, in vivo et chez l’homme, il a été rapporté que le curcuma a des propriétés anti-inflammatoires et que son utilisation est sûre même à une dose de 12 g/jour[2].

Une étude clinique multicentrique réalisée sur des patients atteints d’arthrose du genou avec un score de douleur à 5 au minimum ont été randomisés et ont reçu soit 1200 mg/jour d’ibuprofen, soit 1500 mg/jour d’extrait de Curcuma domestica pendant 4 semaines. L’index WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthitis Index) a permis de comparer l’efficacité de ces deux traitements sur la douleur, la raideur et la fonction. Leur efficacité est comparable, cependant, l’administration d’ibuprofen à révélé plus effets secondaires, douleurs abdominales/inconforts[3].

De même, une étude clinique a évalué l’effet anti-inflammatoire du curcuma chez 46 hommes âgés de 15 à 68 ans ayant subi une chirurgie réparatrice pour hernie inguinale. Les sujets ont reçu du curcuma (400 mg), un anti-inflammatoire non stéroïdien, de la phénylbutazone (100 mg) ou un placebo (250 mg de lactose) 3 fois/jour durant les 5 jours post-opératoires. A la suite de cette étude, il a été observé que le curcuma avait les mêmes effets anti-inflammatoires que la phénylbutazone.

  • Cancérologie

Des études cliniques évaluant les bénéfices de la curcumine démontrent son intérêt dans un grand nombre de cancers : le cancer colorectal, pancréatique, gastrique, prostate, hépatique, sein, oral et certaines leucémies.

Une étude de phase II, évaluant son effet chez des patients atteints de cancers pancréatiques avancés a mis en évidence des résultats intéressants chez certains patients. 21 patients ont reçu 8 g de curcumine par voie orale chaque jour pendant la progression de la maladie et une évaluation a été réalisée tous les 2 mois. Les taux de cytokines sériques (IL-6, IL-8, IL-10 et IL-1) aussi bien que le facteur NF-κB et les niveaux de COX-2 dans les cellules mononucléaires sanguines ont été évalués.

Après 18 mois, la maladie est stabilisée chez un patient. Chez un second, les taux de cytokines dans le sérum ont été significativement augmentés (de 4 à 35 fois), accompagné par une réduction de la tumeur de 73%. Une régulation négative de NF- κB et COX-2 à aussi été observée[4].

Des mécanismes anti-inflammatoires sont impliqués dans le potentiel anti-carcinogénique de la curcumine, le facteur de transcription NF-kB est impliqué dans la régulation de l’inflammation, la prolifération cellulaire, la transformation et la tumorigénèse. La curcumine peut supprimer son activation et par une cascade de régulation inhiber la tumorigénèse via le processus inflammatoire[5].

Les résultats de diverses études cliniques évaluant les bénéfices préventifs et curatifs de la curcumine mettent en évidences des résultats prometteurs qui doivent continuer à être investigués. Cette molécule est capable d’agir comme agent chémopréventif mais aussi à différents stades de la carcinogénèse, en effet, elle est capable de moduler de multiples molécules de signalisation cellulaire[6].

  • Maladie d’Alzheimer

Cette maladie sociétale est caractérisée par une neuroinflammation, l’activation des cellules gliales (microglies et astrocytes), augmente pendant le vieillissement et est une caractéristique clé des maladies neurodégénératives. Dans la maladie d’Alzheimer, la mort neuronale et l’insuffisance synaptique, induites par le peptide amyloïde-β (Aβ), sont au moins en partie médiées par la microglie et l’activation des astrocytes. L’activation gliale entraîne une production soutenue de cytokines pro-inflammatoires et d’espèces oxygénées réactives, entraînant un processus inflammatoire chronique.

Au cours des dernières années, des études ont mis en évidence que la curcumine possédait des propriétés anti-amyloïdogènes, anti-inflammatoires, anti-oxydatives et chélatantes qui peuvent entraîner des effets neuroprotecteurs potentiels[7].

Une étude a été réalisée sur 3 cas cliniques de patients atteints de la maladie d’Alzheimer avec un déclin cognitif et des symptômes de démence clinique et comportementaux très sévères. Elle a montré une amélioration significative des symptômes psychologiques et comportementaux de la démence (SPCD) et une diminution de la prise en charge par les soignants suite à l’absorption de 100 mg/jour de curcumine.

Après 12 semaines de traitement, le score total de l’inventaire Neuro-Psychiatrique a diminué de manière significative pour la gravité des symptômes et l’intensité de prise en charge par les soignants. Dans un cas, le score Mini-Mental State Examination (MMSE) était en hausse de cinq points, de 12/30 à 17/30. Dans les deux autres cas, aucun changement significatif n’a été observé dans le MMSE, toutefois, ils ont reconnu leur famille après 1 an de traitement. Au-delà de cette durée de traitement, aucune ré-exacerbation du SPCD n’a été observée[8].

  • Syndrome du côlon irritable

Il a été rapporté que le curcuma pouvait soulager les symptômes du côlon irritable. Une étude réalisée chez 207 sujets ayant consommé 72 à 144 mg/jour d’extrait de curcuma standardisé pendant 8 semaines a montré une amélioration des symptômes[9].

Dans une étude préliminaire réalisée en ouvert, les bénéfices d’une supplémentation en curcumine ont été évalués sur la rectite ulcéreuse et la maladie de Crohn.

D’une part, 5 patients souffrants de rectite ulcéreuse ont reçu 550 mg 2 fois/jour de curcumine durant 1 mois, puis 3 fois/jour durant encore 1 mois et d’autre part, 5 patients souffrants de la maladie de Crohn ont reçu 360 mg 3 fois/jour pendant 1 mois puis 4 fois/jour pendant encore 2 mois. Une amélioration a été observée chez tous les patients atteints de rectite ulcéreuse (diminution du taux de sédimentation des érythrocytes et du CRP). De même, une réduction de ces taux, associée à une diminution de 55 points du « Crohn disease activity index » est observée chez 4 des patients atteints de la maladie de Crohn[10].

  • Troubles digestifs et ulcères gastro-duodénaux

La commission Européenne et l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) reconnaissent l’efficacité des rhizomes du curcuma pour traiter la dyspepsie.

Dans une étude clinique de phase II incluant 45 sujets (24 hommes et 21 femmes, âgés de 16 à 60 ans), des ulcères peptidiques ont été diagnostiqués par endoscopie chez 25 d’entres eux. 600 mg de curcumine ont été pris oralement 5 fois/ jour, sur une période de 12 semaines. Après 4 semaines, il n’y a plus d’ulcères chez 12 patients soit (48 %), chez 18 patients après 8 semaines et 19 patients à la fin des 12 semaines de traitement. Ainsi, il est constaté l’absence d’ulcères chez 76 % des patients après 12 semaines de traitements.

Chez les 20 patients restant, aucun ulcère avéré n’a été détecté mais plutôt des érosions, gastrites et dyspepsie, après seulement 1 à 2 semaines les douleurs abdominales et autres symptômes ont significativement réduits[11].

  • Cholestérol et maladies cardiovasculaires

Le cholestérol est synthétisé au niveau du foie et même si celui-ci rempli d’importantes fonctions biologiques, son dépôt sur les parois artérielles peut conduire à l’apparition d’athérosclérose.

Dans une étude réalisée chez 10 volontaires, il a été montré qu’une administration par voie orale de 500 mg/jour de curcumine durant 1 semaine diminuait de 12% le cholestérol sérique total, de 33% les peroxydes lipidiques et augmentait de 29% le HDL-cholestérol.

En raison de ces propriétés, la curcumine pourrait agir comme un agent chimiopréventif contre l’athérosclérose[1].

De même, une étude clinique réalisée à Jakarta, contrôlée, randomisée et en double-aveugle a évalué les effets de la curcumine sur le cholestérol total (le LDL-cholestérol et le HDL-cholestérol) et le taux de triglycérides chez des patients atteints d’un syndrome coronarien aigue (SCA). L’évaluation a été réalisée chez 70 patients, 4 groupes ont reçu oralement une dose journalière de curcumine variable pendant 2 mois : groupe placebo, faible dose (45 mg), dose moyenne (90 mg) ou forte dose (180 mg). Ces études suggèrent les effets bénéfiques de la curcumine dans l’amélioration des profils lipidiques chez les patients souffrant d’SCA[12]. Toutefois, l’amélioration du profil lipidique ne signifie pas nécessairement que la curcumine est efficace contre le SCA.

Biodisponibilité du Curcuma

La curcumine est hautement pléiotropique et sécuritaire, ce qui pourrait faire d’elle une molécule prometteuse dans de nombreux domaines thérapeutiques.

Toutefois, le curcuma a une faible biodisponibilité en raison de sa mauvaise absorption intestinale, une métabolisation rapide par le foie et la paroi intestinale ainsi qu’une élimination systémique rapide[2][13]. De fortes doses de curcuma sont nécessaires pour obtenir des dosages efficaces de curcumine dans les différentes indications thérapeutiques.

En effet, une étude clinique réalisée sur 25 patients et portant sur la pharmacocinétique a rapporté que le curcuma administré oralement chez l’homme à des doses allant de 4 à 8 g/jour pendant 3 mois, conduit à des concentrations plasmatiques allant de 0,51 (±0,11) à 1,77 (± 1,87) µM. Ainsi, la curcumine est faiblement absorbée et sa biodisponibilité systémique est limitée. La concentration sérique atteint un maximum 1 à 2 heures après l’absorption orale puis décline rapidement[14].

Dans une étude réalisée chez 15 sujets ayant consommé 0,45 à 3,6 g/jour de curcuma durant 4 mois, la curcumine n’était pas détectée dans le sérum des patients ayant consommé de faibles doses. En revanche, chez les 6 patients ayant consommé 3,6 g quotidiennement, les métabolites, glucoronides et sulfates de curcumine étaient détectés constamment lors des mesures[15].

Pour de fortes doses de curcumine 10 g et 12 g, les conjugués étaient étonnamment supérieur (35,33 ± 3,78 μg / mL) pour la dose de 10 g plutôt que pour 12 g (26,57 ± 2,97 μg / mL), cela pourrait indiquer une saturation du mécanisme de transport dans l’intestin pour la curcumine libre. De plus, la concentration sérique maximale (Cmax) pour la dose de 10 g était de 2,30 ± 0,26 μg / mL comparé à 1,73 ± 0,19 μg / mL pour la dose de 12 g[16].

En raison de la clairance plasmatique rapide de la curcumine et de sa conjugaison, son utilité thérapeutique est limitée, ce qui a conduit les chercheurs à tenter de la complexer avec d’autres substances afin d’augmenter sa biodisponibilité systémique.

  • La pipérine

La pipérine est une des molécules que l’on retrouve dans les épices de la famille botanique des pipéracés (poivre noir et poivre long). Cette molécule est connue pour améliorer la biodisponibilité des médicaments. Des études visant à comprendre l’interaction de la pipérine avec les réactions enzymatiques de biotransformation du médicament dans le tissu hépatique in vitro et in vivo ont permis de mettre en évidence son rôle d’inhibiteur de la glucoronisation hépatique et intestinale[13].

Il a été rapporté dans la littérature que son association avec la curcumine augmenterait sa biodisponibilité aussi bien chez le rat que chez l’homme. Chez ce dernier, la consommation de 2 g de curcumine seule conduisait à des traces presque indétectables dans le sérum, tandis que l’administration concomitante de pipérine à 20 mg conduisait à des concentrations sériques plus élevées de 0,25 à 1 h après la prise (P <0,01 à 0,25, P <0,001 à 1 h), ce qui permet d’améliorer l’absorption par un facteur 20 et la biodisponibilité relative de 2000% (figure 1). L’augmentation peut être attribuée à l’inhibition de la glucoronisation hépatique et intestinale. Cette étude a montré que, pour les doses utilisées, la pipérine améliore la concentration sérique, l’étendue de l’absorption et la biodisponibilité de la curcumine sans effet indésirable observé[13].

Toutefois, la pipérine est capable de modifier la perméabilité intestinale[13][17]. Chez les personnes souffrant d’hyperperméabilité intestinale, le choix peut se porter sur un autre booster de biodisponibilité : le gingembre.

  • Le gingembre

Le gingembre est une plante dont le rhizome est riche en composés actifs dont des gingérols, qui peuvent être convertis en shogaols, zingerone et en paradol. L’efficacité des composés du gingembre au niveau de l’inflammation et de ses médiateurs est bien documentée. Comme la curcumine, les gingérols bloquent le signaling de NF-κB et inhibent les enzymes 5-LOX et COX-2 inductrices de la synthèse des leucotriènes et des prostaglandines pro-inflammatoires.

D’après une étude in vivo, il a été mis en évidence que le gingembre présente de nombreuses propriétés analgésiques, sédatives, antipyrétiques et antibactériennes et qu’il augmente la motilité du tractus

gastro-intestinal[18]. En effet, le gingembre a une action puissante au niveau de la muqueuse de ce dernier, il va ainsi réguler la fonction intestinale pour faciliter l’absorption. Une formulation contenant du gingembre est capable d’augmenter la biodisponibilité de 30 à 75%[19].

Ainsi, les gingérols présentent de nombreux bénéfices thérapeutiques seuls et en association avec la curcumine. Ils permettent d’en potentialiser l’absorption afin d’obtenir une biodisponibilité optimale.

  • Les cyclodextrines

Les cyclodextrines sont des oligosaccharides cycliques obtenues par digestion enzymatique, grâce à leur structure tridimensionnelle, elles sont couramment appelées « molécules cage ». En effet, elles possèdent une surface externe hydrophile et une cavité interne hydrophobe qui leur permet d’interagir et de piéger une large gamme de molécules.

Trois cyclodextrines naturelles sont principalement connues : l’α, la β et la γ-cyclodextrine. Le nombre de chainons glycopyranoses varie selon les familles, elles possèdent respectivement 6, 7 et 8 unités de glucose[20].

Les cyclodextrines ont de nombreux domaines d’application, notamment en pharmaceutique en raison de leur faible toxicité et de leur faible immunogénicité. Elles permettent d’augmenter la solubilité des molécules hydrophobes dans l’eau[20].

La curcumine native est elle même une molécule hydrophobe, qui présente une mauvaise absorption intestinale et une faible biodisponibilité. Or, l’amélioration de cette dernière est une condition sine qua non à ses applications pharmaceutiques[21].

La formation d’un complexe curcumine-cyclodextrine permet de résoudre ces difficultés pharmacocinétiques. La taille de la cavité lipophile dépend du nombre d’unité de glucose des cyclodextrines. Le choix de la forme utilisée dépend de la taille de la molécule « hébergée » et la cohésion entre ces 2 acteurs dépend de la solidité des forces de Van der Waals, afin que celle-ci soit libérée dans les conditions souhaitées[22]. Les cyclodextrines peuvent se complexer avec des molécules naturelles, la forme β-cyclodextrine interagit notamment  avec le cholestérol. Cette forme peut ainsi influencer la stabilité physique des membranes cellulaires, en revanche, la γ-cyclodextrine est celle qui interagit le plus faiblement avec celles-ci[23]. De plus, cette dernière n’a aucun effet significatif sur l’intégrité membranaire des liposomes unilamellaires[24].

Pour la molécule de curcumine, le choix se porte sur la γ-cyclodextrine. Un complexe breveté, le CAVACURMIN®, est une association de CAVAMAX® W8 γ-cyclodextrine et d’extrait de curcuma (riche en curcuminoides).

Une étude clinique évaluant la toxicité de la γ-cyclodextrine dans l’alimentation humaine a mis en évidence qu’elle était tolérée jusqu’à une consommation de 8 g par portion, ce qui correspond à 0,11 g/kg de poids corporel, sans provoquer de symptôme ou d’inconfort gastro-intestinal. D’après un rapport de 2000, concernant l’évaluation de la sécurité des additifs et contaminants alimentaires de l’organisation mondiale de la santé (OMS), la γ-cyclodextrine est considérée comme « non spécifiée », c’est-à-dire ayant une très faible toxicité.

Des tests in vitro réalisés sur une ligné cellulaire Caco-2 (modèle de cellules intestinales humaines), ont évalué le profil de dissolution de 5 préparations de curcumine (un extrait de curcumine standard, trois compléments alimentaires à base de curcumine commercialisés et le CAVACURMIN®). Il a été mis en évidence que le CAVACURMIN® était jusqu’à 5 fois plus efficacement dissous et l’absorption était jusqu’à 10 fois plus importante par rapport aux formulations commerciales ou encore face à un extrait standard. Ces résultats soulignent clairement l’augmentation significative de la biodisponibilité de la curcumine dans une formulation à base de γ-cyclodextrine.

Ces résultats ont été confirmés cliniquement sur 12 individus sains en comparant la biodisponibilité de 4 extraits de curcumine : un extrait standard de curcumine, 2 formulations commerciales et le complexe CAVACURMIN®. Le suivi de la concentration plasmatique pendant 12 heures a permis de mettre en évidence une augmentation relative de la biodisponibilité de 39 fois par rapport à un extrait de curcumine standard (figure 2)[22].

 

Après consommation de CAVACURMIN® par voie orale, celui-ci arrive intact au niveau du tractus intestinal supérieur, les molécules de curcumine sont dissociées du complexe et seules celles-ci sont absorbées au niveau des cellules épithéliales.

Contrairement aux formes α et β, la γ-cyclodextrine est complétement digérée par la salive et l’amylase pancréatique. Son hydrolyse conduit principalement à la formation de maltose, du maltotriose et des quantités plus faibles de glucose. Les premières sont elles-mêmes dégradées en glucose afin d’être absorbées au niveau du petit intestin dans le sang.

  • La curcumine micellaire :

La curcumine native étant hydrophobe, un autre procédé technologique permet d’améliorer son absorption et sa biodisponibilité, il s’agit d’une forme de curcumine micellaire breveté appelée « NovaSOL® curcumin». La curcumine est encapsulée dans une enveloppe micellaire de 30 nm de diamètre et se présente sous la forme d’une solution liquide (figure 3).

Une étude in vitro réalisée sur lignée cellulaire humaine Caco-2 a permis de mettre en évidence une amélioration de la perméabilité intestinale de 3,8 fois, facilitant l’absorption gastro-intestinale de la curcumine NovaSOL® par rapport à la curcumine native[25].

Les capacités des différentes formes présentes sur le marché à être absorbées ont été comparées chez des sujets sains. Les patients ont chacun reçu oralement 500 mg de curcuminoides  sous 3 formes : sous forme de poudre native, sous forme micronisée en poudre et dans une formulation micellaire liquide. L’absorption est bien plus élevée sous la forme micellaire et sa biodisponibilité est 185 fois plus importante que la curcumine native[26]. Les différents paramètres caractérisant la biodisponibilité sont considérablement améliorés (la C-max, le T-max, ainsi que l’AUC) (figure 4)[26]. En effet, la plupart des curcumines sont métabolisés par le foie après 2 heures, alors que cette forme est présente dans le plasma jusqu’à 24 heures après ingestion. La curcumine NovaSOL® délivre une dose thérapeutique maximale au patient, elle est bioéquivalente à 10-15 grammes de curcumine native.

Conclusion :

La curcumine a démontré ses bénéfices cliniques dans de nombreux domaines thérapeutiques. Cependant, la biodisponibilité de la curcumine native est faible et sa métabolisation importante. Pour atteindre des doses efficaces de curcumine, qui dépassent de loin celles que peuvent fournir une consommation normale de curcuma, diverses stratégies ont été identifiées par l’industrie pharmaceutique.

L’amélioration de ces paramètres pharmacocinétiques est rendue possible grâce à l’ajout de différents adjuvants comme la pipérine, les gingérols ou encore par l’utilisation de procédés biotechnologiques comme la γ-cyclodextrine et les micelles NovaSOL®. La sécurité d’utilisation de ces ingrédients, combinés à une meilleure biodisponiblité semble offrir d’excellentes alternatives thérapeutiques naturelles.

Jean-Pierre Agarra

Jean-Pierre Agarra

Jean-Pierre Agarra est le Président Directeur Général de Therascience. L’entreprise Monégasque est leader sur le marché de la Physionutrition. Diplômé en 1991 par l’université de Marseille comme médecin généraliste, il obtient ensuite un diplôme universitaire d’Expertise médicale en 1992, Jean-Pierre Agarra exerce en tant que médecin généraliste de 1991 à 1994 avant de se spécialiser en Médecine esthétique et nutrition.