Jean-Pierre AGARRA présente la lettre de l’IEPP : La régulation des œstrogènes et la modulation des métabolites intermédiaires, les catéchol-estrogènes par les composés bioactifs naturels

La régulation des œstrogènes et la modulation des métabolites intermédiaires, les catéchol-estrogènes par les composés bioactifs naturels : une alternative aux traitements pharmacologiques ?

Introduction

Les deux orthographes « œstrogène » et « estrogène » sont actuellement admises.

Les œstrogènes, hormones de la féminité, vont donner les caractéristiques complémentaires, corporelles et psychologiques à la testostérone, hormone du masculin, dans un but évolutif qui est la procréation. C’est le Yin (féminin) complémentaire du Yang (masculin).

Le nom œstrogène est composé du préfixe « œstro- » et du suffixe « -gène = générer, provoquer ».

Le préfixe « œstro- » est relatif au mot « œstrus », c’est-à-dire la période de « rut » chez les rongeurs, car effectivement, l’administration de ces hormones chez une femelle-rongeur castrée, provoque les mêmes modifications organiques, comportementales et sexuelles observées chez une femelle-rongeur en période de rut naturel (la période d’activité sexuelle pendant laquelle les mammifères cherchent à s’accoupler) et qui correspond à la période d’ovulation. Donc l’œstrogène est l’hormone qui provoque l’œstrus (le rut) chez les femelles des mammifères.

Au delà de l’œstrus, les cibles cellulaires des œstrogènes répondent à une logique de vie : la différentiation sexuelle, la séduction, la fécondation, « être maman »,… la carence œstrogénique semble en conséquence intéressante à compenser.

Mais d’un autre coté, nous savons aujourd’hui qu’un excès en œstrogène et un métabolisme défavorable de ces derniers participent à l’oncogenèse de tissus comme le sein chez la femme et la prostate chez l’homme.

Moduler les métabolites des œstrogènes paraît être une voie fondamentale dans la prévention de ces cancers et comme nous le verrons, les phyto-nutriments pourraient avoir une place de première importance dans cette indication.

Les polémiques autour des traitements hormonaux de synthèse, associées aux recommandations récentes de diverses sociétés savantes et de l’OMS sur l’utilisation de la phytothérapie à visée hormonale, provoquent un regain d’intérêt pour les phyto-nutriments.

Issus de la médecine traditionnelle, ces phyto-nutriments, seuls ou en association, ont fait l’objet d’études d’intervention et de plusieurs méta-analyses. Ces données ont permis de définir les doses utiles et de proposer les associations efficaces qui seront décrites dans cette revue.

1- Rappel : biogénèse et rôles des œstrogènes

Biogénèse :

Les œstrogènes sont des hormones stéroïdiennes, dont l’œstradiol est le principal représentant, formées à partir d’un précurseur commun à toutes les hormones stéroïdiennes, le cholestérol mitochondrial (figure 1).

 

Si l’on veut résumer, on dira que l’œstradiol (E2) sécrété par les ovaires principalement est l’œstrogène de la vie génitale (entre la puberté et la ménopause), que l’œstrone (E1) est l’œstrogène de la ménopause et que l’œstriol (E3) est l’œstrogène de la grossesse.

La synthèse des œstrogènes est sous le contrôle de l’axe hypothalamo-hypophysaire par l’intermédiaire de la LHRH et de la FSH (couplée avec le LH) (figure 2).

Figure 2 : contrôle hypothalamo- hypophysaire (Adapté de Endocrinologie & psychiatrie de Duval EMC)

 

Cette synthèse se fait principalement dans les ovaires au niveau de la thèque interne des follicules ovariens, de la granulosa, en première partie du cycle et par le corps jaune ensuite s’il n’y a pas de fécondation. Elle peut aussi s’effectuer en quantité moindre dans d’autres tissus comme les adipocytes (figure 3).

 

Les œstrogènes, liposolubles, sont transportés par une protéine, la SHBG (sex hormone-binding globuline), commune à la testostèrone et par l’albumine. La forme libre n’excède pas 2%.

Ils sont capables de traverser la membrane cellulaire et exercent leur effet sur leurs cellules/tissus cibles par l’intermédiaire de récepteurs intracellulaires, récepteurs alpha (ERα) et bêta (ERβ) (figure 4).

Les seins, l’endomètre, les ovaires, le cerveau, l’os, les vaisseaux ont des récepteurs alpha (ERα) et bêta (ERβ).

L’intestin et la peau ont des récepteurs bêta (ERβ).

Le tissu adipeux et le vagin des récepteurs alpha (ERα).

Les récepteurs alpha (ERα) auraient un rôle proliférateur, tandis que les récepteurs bêta (ERβ) agiraient sur la différenciation cellulaire.

L’état actuel des connaissances laisse à penser qu’un ligand des récepteurs bêta (ERβ) serait antagoniste des récepteurs alpha (ERα).

L’homme et la femme possèdent ces récepteurs qui sont répartis différemment selon les organes.

Figure 4 : récepteurs aux oestrogènes

 

Rôles :

Chez la femme, à chaque étape de la vie (embryonnaire, puberté, génitale et post ménopause) les œstrogènes vont exercer leurs effets, avec des caractéristiques comportementales qui semblent dues à l’imprégnation périnatale.

Vie embryonnaire :

  • différenciation des voies génitales femelles,
  • multiplication des ovogonies et démarrage de la méiose.

Puberté :

  • développement des caractères sexuels primaires (croissance des organes sexuels : utérus, ovaires…),
  • développement des caractères sexuels secondaires (seins, pilosité, sébum…),
  • action anabolisante : os, graisse, modification de la forme du bassin,
  • action neurologique : libido, agressivité (stimule le système nerveux sympathique…).

Vie génitale :

  • à chaque cycle : reprise de la méiose et croissance folliculaire, développement de l’endomètre, … ,
  • comportement sexuel (désir et accouplement),
  • effet hypothermisant,
  • effet antagoniste de la progestérone (action antidiurétique et augmentation de la perméabilité vasculaire),
  • action anti androgène.

Post ménopause (les effets généraux, hors procréation, persistent et prennent toutes leurs importances devant l’augmentation de l’espérance de vie, plus de 30 ans en moyenne en ménopause) :

  • anti-athéromateux par baisse du ratio graisse abdominale/graisses glutéo-fémorales et de l’inflammation endothéliale,
  • protecteur de la masse osseuse par fixation du calcium et stimulation de la formation osseuse,
  • amélioration de la fonction mitochondriale (glycolyse aérobie et production d’ATP),
  • anabolisant protéique,
  • améliore la tolérance aux glucides et la sensibilité à l’insuline,
  • améliore la santé du tube digestif par un effet anti-inflammatoire, une stimulation du renouvellement cellulaire et une modulation du microbiote,
  • au niveau cérébral, outre le rendement mitochondrial, améliore la plasticité neuronale, le nombre de synapses dans la région CA1 de l’hippocampe (communication neuronale et mémoire déclarative ER α), la densité des récepteurs sérotoninergiques du cortex antéro-frontal et cingulaire.

Traits de « caractères œstrogéniques », corrélation positive à :

  • la pensée contextuelle,
  • les compétences linguistiques,
  • l’amabilité, la coopération, les théories de l’esprit,
  • l’empathie et le sens nourricier,
  • la générosité et la confiance,
  • la propension à faire des liens,
  • la mémoire accrue pour les expériences émotionnelles.

Chez l’homme, les œstrogènes :

  • baissent la spermatogenèse,
  • sont antagonistes des androgènes (réduction du nombre de récepteurs androgèniques et compétition au niveau du transporteur sanguin (SHBG)),
  • ont les mêmes effets généraux que chez la femme mais ils semblent moins importants vu la différence de production.

2- Situations prédisposant à un déficit en œstrogènes

Au-delà du polymorphisme génétique, facteur majeur du niveau des œstrogènes, certaines situations favorisent leur baisse d’activité :

  • âge,
  • maigreur,
  • alcoolisme chronique,
  • tabagisme,
  • cannabis et autres drogues,
  • caféine,
  • stress,
  • activité physique trop intense,
  • erreurs alimentaires (pas de graisses, pas de cholestérol),
  • anorexie,
  • polluants, pesticides et perturbateurs hormonaux (emballages platiques),
  • médicaments :
    • progestérones,
    • anabolisants stéroïdiens, …

3- Conséquences possibles d’une mauvaise imprégnation œstrogénique

C’est une jeune femme longiligne, mince, sans graisse féminine (androïde) qui peut présenter une peau très fine, fragile.

Son visage tout en longueur peut avoir une tendance à la folliculite frontale, inter-sourcilière. Cette folliculite peut être thoracique, péri-sternale.

Une sécheresse des muqueuses sera souvent constatée (vaginales, nasales, rétraction gingivale…). Durant la vie génitale, son cycle sera court, peu abondant.

Elle pourra avoir des spotting et une spanioménorrhée crampiforme (spasmes pelvien).

Des mastoses précoces à composante kystique avec des seins peu volumineux et de moindre densité glandulaire seront souvent associées, ainsi que des migraines cataméniales.

Des kystes des ovaires pourront accompagner ce tableau.

A noter une plus grande fréquence de douleurs rachidiennes et scapulaires qui semblent en lien avec une « statique moins tonique ».

D’un point de vue psychologique, les traits de « caractères œstrogéniques » décrits plus haut pourraient être moins présent.

4- Prévenir et/ou traiter les déficits en œstrogènes : intérêt des composés naturels bioactifs

Les phyto-œstrogènes, flavonoïdes et lignanes principalement, font partie de la famille des polyphénols.

Les  isoflavones  : contenus dans le soja, le thé, la luzerne, le fenouil ; une fois consommées  par voie orale, elles seront converties par l’action des bactéries intestinales en phyto-œstrogènes actifs : génistéine et daïdzéine.

Les flavonones dont les prénylflavonoïdes : contenus surtout dans le houblon semblent avoir le plus fort pouvoir œstrogénique.

Les lignanes : contenus dans les céréales, les graines de lin et dans les fruits ; ils sont convertis par l’action des bactéries intestinales en phytoestrogènes actifs : entérodiol et entérolactone.

Ces phyto-œstrogènes semblent avoir des propriétés œstrogéniques cliniquement intéressantes sans en avoir les inconvénients.

En effet la littérature scientifique fait état des propriétés suivantes :

  • antagoniste des récepteurs α aux oestrogènes si ligand aux récepteurs β,
  • agoniste des récepteurs β aux oestrogènes,
  • inhibiteur de la tyrosine kinase,
  • inhibiteur du facteur de transcription NFκB,
  • activité anti-angiogénique.

Certains auteurs parlent d’effet phyto-SERM (selective estrogen receptor modulator).

Humulus lupulus (houblon)

Le houblon est utilisé depuis des siècles dans l’industrie brassicole sans être considéré comme un ingrédient à risque.

Principe actif (cônes femelles) Flavonoïdes (Flavonones) dont :

  • 8-préynlnaringéinne (8-PN),
  • 6-prenylnaringenin (6-PN),
  • isoxanthohumol (IX),
  • xanthohumol (XN).

Mais aussi des :

Rutosides, huiles essentielles, lupulone et humulone (15 à 30%) responsable de l’amertume.

Mécanisme d’action :

Il y a 10 à 20 fois plus d’isoxanthohumol que de 8-prénylnaringénine, mais par bioactivation dans le tube digestif (flore saprophyte) la IX se transforme en 8-PN.

La prénylnaringénine (8-PN) présente la plus forte activité œstrogénique de tous les phyto- œstrogènes actifs (génistéine, daidzéine, entérodiol et entérolactone) (figure 5).

De plus la 8-prénylnaringénine (8-PN) inhibe l’induction oncogène des œstrogènes sur des cellules mammaires et l’angiogenèse in vitro et in vivo.

L’isoxanthohumol (IX) et le xanthohumol (XN) qui n’ont pas d’effets œstrogéniques, ont des propriétés anti-oxydantes et pourrait inhiber la prolifération des cellules cancéreuses mammaires positives pour le récepteur alpha (ERα+).

Autres actions :

  • freinateur androgénique (module la 5-α réductase),
  • hypnotique, sédatif (GABAergique),
  • réduit les crampes,
  • antalgique (récepteurs opioïdes),
  • spasmolytique,
  • antibactérien,
  • neuroprotecteur et stimule la différenciation

Sécurité d’emploi :

Contre-indiqué dans les antécédents de cancer du sein par manque d’un consensus scientifique à ce jour.

Figure 5 : activité œstrogénique de la 8- prénylnaringénine (8-PN) d’après Milligan SR, et al

Foeniculum vulgare (fenouil)

Présent sur tous les continents et utilisé dans toutes les médecines traditionnelles. Il existe plus de 43 indications reportées…

Principe actif

Fruit riche en :

  • E-anéthole (= trans-anéthole 80%),
  • méthyl-chavicol = estragole (5-10%).

Racine :

  • flavonoïdes (kaemférol, quercétine…),
  • acides phénoliques,
  • coumarines

Mécanisme d’action et propriétés

Anethole :

  • effets œstrogéniques (isoflavones),
  • stimule la lactation (compétition avec PIF),
  • baisse les contractions utérines (baisse ocytocine et PGE2),
  • effets cyto-protecteur, anti-tumoral, et pro-apoptique.

Polyphénols :

  • antioxydant,
  • anti-inflammatoire,
  • hépato-protecteur,
  • inhibe cytochrome P 450-3A4 (voie 16-OH).

Sécurité d’emploi :

Il n’existe pas à ce jour, de toxicité avérée ou potentielle rapportée, chez la femme.

5- Élimination des œstrogènes

Les œstrogènes étant des molécules liposolubles, transportées dans le sang par des grosses protéines (SHBG et albumine), elles ne peuvent pas passer le filtre rénal pour être éliminées.

En conséquence, elles vont être prises en charge par les voies de détoxication hépatique qui par une phase 1 d’hydroxylation, puis par une phase 2 de conjugaison, vont rendre éliminables les œstrogènes, qu’ils soient endogènes ou exogènes, par les urines et les selles (phase 3) (figure 6).

 

Trois enzymes de phase 1 (CYP 1A1, 1B1 et 3A4) sont particulièrement importantes car les métabolites intermédiaires (catéchols œstrogènes) qui découlent de leur action, pour deux d’entre eux, 16 α OH et 4 OH œstrogènes, ont une action génotoxique, et un effet très œstrogénique pour le 16 α OH-œstrogènes (figure 7).

 

Le 4-OH œstrogène est particulièrement instable par la formation des semi-quinones et des quinones qui génèrent des ions superoxydes. Les quinones sont les produits terminaux de la réaction et présentent une affinité pour l’ADN (toxique dans le cas de la E2-3,4-quinone).

La voie principale de détoxication des catéchols (phase 2) fait intervenir la COMT ou catéchol O-méthyl transférase qui méthyle les fonctions hydroxyles des catéchols pour former le 2MeCE et le 4MeCE. Cette méthylation bloque les fonctions hydroxyles et empêche la formation des semi-quinones et des quinones.

D’autres enzymes de conjugaison, comme les sulfotransférases et les UDP-glucuronosyl- transférases, contribuent de la même façon à ces processus de détoxication.

Quant aux quinones, elles peuvent être conjuguées au glutathion intracellulaire sous l’effet des glutathion-S-transférases (GST).

Comme le montre le tableau 1, moduler l’expression des produits intermédiaires (les catéchol- estrogènes) et optimiser leur conjugaison semble fondamental dans la prévention primaire, secondaire et tertiaire des cancers du sein chez la femme et certainement du cancer de la prostate chez l’homme (tableau 1).

 

Par contre, à noter le rôle protecteur du 2-méthyl E1 ou E2, par inhibition de la croissance, de l’angiogenèse et l’induction de l’apoptose.

6- Moduler l’élimination des œstrogènes : intérêt des composés naturels bioactifs

Le DIM (Di-indolméthane)

Les glucosinolates des crucifères (choux, brocolis,…) en pH acide (estomac) et en présence d’un enzyme, la myrosinase, libèrent des isothiocyanates dont l’indol-3-carbinol (I3C) qui va pouvoir se transformer en DIM.

Ce métabolite actif est capable d’inhiber la voie de formation de 16 α OH et 4-OH E1 et E2,    de 50% en inhibant le CYP 1B1 et d’augmenter la formation de 2-OH E de 75 %, d’où une diminution de la susceptibilité de développer un cancer du sein.

Le DIM permet de réduire les quinones par l’induction de quinone-réductase et la formation    à nouveau de 4-OH E qui pourront être méthylés et ainsi éliminés.

Enfin le DIM a la capacité de moduler à la baisse les voies de signalitique impliquées dans le cancer telles que, PI3K/Akt/mTOR/NF-κB.

Un cocktail de phyto-nutriments

Resvératrol :

  • inhibe la prolifération par l’arrêt du cycle cellulaire,
  • induit l’apoptose par l’expression des p53 et des

Spiruline :

  • arrête le cycle cellulaire en G1,
  • augmente le niveau de suppresseur de tumeur p53, des caspases, d’une protéine pro-apoptique Bax,
  • a une action anti-inflammatoire et anti-oxydante.

Quercétine :

  • induit l’apoptose par Bax,
  • supprime l’activité de la famille de protéine Bcl-2 et induit la fragmentation de l’ADN.

Curcuma :

  • inhibe la prolifération des cellules cancéreuses,
  • a une action anti-inflammatoire (NFκB).

DIM, Resvératrol, Spiruline, Quercétine et Curcuma pris ensemble

D’après les travaux de Ouhtit et al, ce « cocktail » (avec de la génistéine de soja) permet sur des cultures de cellules cancéreuses du sein de

réduire significativement :

  • la prolifération cellulaire,
  • la motilité,
  • l’invasion,
  • l’expression de molécules d’adhésion (CD44).

d’augmenter :

  • l’apoptose.

7- En résumé

Les œstrogènes jouent un rôle majeur dans la symphonie des hormones stéroïdiennes, en contre balançant les autres hormones sexuelles.

De nombreuses études d’intervention et  les  pratiques  ancestrales,  ont  montré  l’efficacité de plusieurs phyto-œstrogènes dans la régulation des déficits en œstrogènes, durant la période de vie génitale.

L’intérêt scientifique de ces dernières années, porte sur leur effet de type SERM, qui pourrait ainsi avoir un rôle protecteur dans le cancer du sein.

Néanmoins, en l’état actuel des connaissances et sans consensus officiel, il est contre-indiqué de les utiliser en cas d’antécédent personnel du cancer du sein.

Le tableau 2 résume l’effet et les mécanismes d’action de ces composés bioactifs naturels.

 

La modulation des catéchol-estrogènes par un « cocktail » de phyto-nutriments semble très prometteuse, pour le maintien d’un équilibre optimal du métabolisme des endo et xéno œstrogènes et pour la protection des cellules cibles.

Le tableau 3 résume l’effet et les mécanismes d’action de ces composés bioactifs naturels.

 

Cette modulation des œstrogènes pourrait avoir un grand intérêt dès la puberté et tout au long de la vie, chez la femme comme chez l’homme, devant l’importance des perturbateurs endocriniens, notamment le Bisphénol A (BPA), dans lesquels nous semblons « baigner ».

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Jean-Pierre Agarra

Jean-Pierre Agarra

Jean-Pierre Agarra est le Président Directeur Général de Therascience. L’entreprise Monégasque est leader sur le marché de la Physionutrition. Diplômé en 1991 par l’université de Marseille comme médecin généraliste, il obtient ensuite un diplôme universitaire d’Expertise médicale en 1992, Jean-Pierre Agarra exerce en tant que médecin généraliste de 1991 à 1994 avant de se spécialiser en Médecine esthétique et nutrition.